Introducción
El término pénfigo proviene del griego pemphix que significa ampolla o burbuja.1 El pénfigo representa un grupo raro de enfermedades vesículo-ampollares autoinmunes en las cuales existen ampollas flácidas, erosiones en piel y mucosas causadas por un fenómeno de acantólisis, o pérdida de la cohesión de los queratinocitos en la epidermis por autoanticuerpos de tipo IgG en contra de proteínas de estructuras de unión. Se distinguen tres principales tipos: pénfigo vulgar (PV), pénfigo paraneoplásico (PNP) y pénfigo foliáceo (PF).2
Este último, también llamado pénfigo superficial, se caracteriza por separación intraepidérmica a nivel del estrato granuloso, a diferencia del pénfigo vulgar y el paraneoplásico en donde la separación es más profunda a nivel del estrato espinoso.
Clasificación
El pénfigo es una enfermedad que potencialmente pone en
riesgo la vida del paciente. El PV es la más común de las tres variantes2 y se presenta de dos maneras: con involucro
mucocutáneo, o con predominio en mucosas con pocas
le siones en piel.3 El PNP es la forma más rara y más agresiva;
se observa en pacientes con enfermedades linfoproliferativas
como linfoma no-Hodgkin, timomas y sarcomas.4
Y el PF representa la varainte más benigna de estas en
fermedades.
Además, existen entidades que presentan características
de PF y se consideran subtipos de la misma como el pénfigo
eritematoso o localizado, conocido como síndrome de
Senear-Usher; en el cual se presenta fotosensibilidad como
en el lupus eritematoso con aparición de lesiones de PF en áreas expuestas al sol. Otros tipos son el pénfigo herpetiforme,
el pénfigo inducido por medicamentos y el pénfigo
endémico (también llamado Fogo Selvagem, encontrado en
Brasil, Colombia, Paraguay y Perú).5
Epidemiología
El pénfigo foliáceo afecta por igual a hombres y mujeres y
se presenta en personas de todas las razas y linajes culturales.
Se sabe que existe predisposición genética para esta
enfermedad, se conoce una asociación entre HLA y los genes
DR4, DR14, DQ1 y DQ3 en la mayoría de las formas de pénfigo
y HLA-DR1 en pénfigo endémico.2
Se ha observado una mayor incidencia en grupos de judíos europeos,6 personas del Mediterráneo, del norte de India y descendentes persas. Posiblemente los factores genéticos
determinan la susceptibilidad a la enfermedad, pero su
aparición está determinada por la exposición a factores desencadenantes
en pacientes predispuestos genéticamente.
Estos factores pueden ser drogas (penicilinas, pirazolonas y
sus derivados, interferones), agentes físicos (radiación ionizante;
virus, familia Herpesviridae), hormonas liberadas
durante el embarazo, enfermedades como la de Graves,
comida (por ejemplo ajo), estrés emocional, y en el caso de
la variante endémica de Brasil, la mordedura de la mosca
Simulium nigrimanum. Sin embargo, en la mayoría de los
pacientes no se puede determinar o no se encuentra el factor
desencadenante.7
El pénfigo foliáceo suele comenzar entre los 50 y 60 años de edad aunque también afecta, en menor medida, a adultos jóvenes y niños.8 La enfermedad se ha encontrado en perros, gatos, caballos y cabras en los cuales es más común el pénfigo foliáceo que el pénfigo vulgar.
Las enfermedades autoinmunes vesículo-bulosas de la piel tienen una tasa de mortalidad de entre 10 y 40%, principalmente por infección y enfermedad cardiovascular.9
Fisiopatología
Los desmosomas son estructuras especializadas fundamentales
para la adhesión de las células epiteliales. En la piel
garantizan la integridad epidérmica, y evitan la susceptibilidad
al trauma físico, aunados al citoesqueleto de queratinocitos.
Esto es logrado por medio de diversas moléculas de
adhesión pertenecientes a cuatro familias: cadherinas, integrinas,
superfamilia de inmunoglobulinas y selectinas. Las
cadherinas son glicoproteínas que incluyen a las desmogleínas
y desmocolinas. Existen tres isoformas de cada una:
desmogleína 1, 2 y 3 y desmocolinas 1, 2 y 3.10 Los autoanticuerpos
están dirigidos en contra de los dominios extracelulares
de la desmogleína 1 en el caso del pénfigo foliáceo y
desmogleína 3 en el del pénfigo vulgar.11 La localización de
estas cadherinas en la epidermis, nos explica a su vez, la
localización a nivel histológico de las ampollas en el pénfigo.
La expresión de desmogleína 3 está limitada a células en
las capas basal y suprabasal. Asimismo, encontramos desmogleína
1 en desmosomas de queratinocitos en capas más
superficiales de la epidermis (cuadro 1).
Los receptores epiteliales de acetilcolina juegan un
papel importante en la adhesión celular a nivel de los desmosomas
ya que son capaces de alterar el nivel de expresión
de Dsg1 y Dsg3.12 Aproximadamente 85% de los pacientes
con pénfigo, desarrollan también autoanticuerpos en contra
del receptor de acetilcolina a9 y de una anexina, que actúa
como receptor de acetilcolina, llamada penfaxina.2
Los anticuerpos producidos son directamente patógenos,
2 así como de tipo circulantes o fijos a tejidos,13 IgG y en
ocasiones IgA (variante pénfigo foliáceo IgA).
Cuadro clínico
Las ampollas subcorneales son característicamente flácidas;
tienden a romperse con la más mínima manipulación, por
lo que la clínica comienza a manifestarse como erosiones y
pocas ampollas en piel. Las erosiones son descamativas, con
costras y de base eritematosa, pruriginosas, levemente ardorosas, localizadas en zonas seborréicas tales como cara, piel
cabelluda, tronco superior, espalda y abdomen. Algunos
pacientes permanecen con las lesiones localizadas por largo
tiempo, o éstas, llegan a generalizarse2 abarcando virtualmente
toda la piel, incluso, puede desarrollarse un eritroderma
exfoliativo. Esto se observa sobre todo en la variante
endémica.
El signo de Nikolsky, caracterizado por el desprendimiento de las capas superficiales de la piel por una ligera fricción, tiene una baja sensibilidad, pero alta especificidad para el diagnóstico del pénfigo. Aún así, es más común encontrarlo en el vulgar que en foliáceo.14
El pénfigo foliáceo no suele afectar mucosas como lo hace el pénfigo vulgar, a pesar de que exista expresión de desmogleína 1 y afección por medio de autoanticuerpos anti-Dsg1 en la mucosa oral. Esto se explica debido a una coexpresión de desmogleína 3 en las capas superficiales del epitelio oral, lo cual confiere fuerza suficiente para evitar la acantolísis y formación posterior de erosiones o úlceras bucales.15 Al suprimir la expresión de Dsg 3 en ratones e inyectando IgG anti-Dsg1, se vió que sí había formación de lesiones en mucosa oral.16
Diagnóstico
El diagnóstico del pénfigo foliáceo se alcanza con base en el
cuadro clínico ya mencionado, y posteriormente, se realizan
pruebas como el test de Tzanck en busca de células típicas
acantolíticas,17 tomando la muestra de la base de una ampolla
o de las erosiones. Se realiza biopsia del tejido afectado
para el análisis histológico y así se logra observar el nivel al
cual está sucediendo la separación epidérmica para poder
diferenciar el tipo de pénfigo.
El exámen histológico de pénfigo foliáceo muestra formación de ampollas intraepidérmicas a nivel subcorneal o de la capa granulosa con células acantolíticas con infiltrados tanto linfocitarios como eosinofílicos y neutrofílicos. Con microscopía electrónica, en etapas iniciales de la enfermedad, no hay alteración de la unión célula-célula a través de los desmosomas, sin embargo conforme evoluciona se puede observar una separación de esta unión.17
Por medio de inmunofluorescencia directa se detectan depósitos de IgG, IgA o C3 en el epitelio perilesional, y por medio de inmunoflourescencia indirecta se miden los títulos de autoanticuerpos en el suero del paciente.17 Está última prueba es de utilidad para valorar la evolución o ajustar tratamientos, ya que los títulos de los anticuerpos se relacionan en ocasiones con la actividad de la enfermedad.
Además, está disponible la prueba de ELISA en suero para anticuerpos anti-Dsg3 y anti-Dsg1.17
Diagnóstico diferencial
Los diagnósticos diferenciales se ilustran en el cuadro 2.
Evaluación del paciente
Se ha propuesto el uso de un puntaje llamado Autoimmune
bullous skin disorder intensity score (ABSIS), con el cual se puede
evaluar de una manera tanto cualitativa como cuantitativa,
la evolución del paciente con pénfigo. Este puntaje se desarrolló en la Universidad de Phillips en Marburgo, Alemania, ante la necesidad de estandarizar y evaluar de manera
objetiva el curso de la enfermedad de cada paciente. Fue
publicado en el European Journal of Dermatology en 2007 (ver
referencia para mayor información).18
Tratamiento
El tratamiento del pénfigo sigue siendo un tema controversial.
Sin embargo sabemos que debe estar enfocado en
dos principales objetivos: el primero, es aminorar la producción
de autoanticuerpos con el fin de evitar la formación
de lesiones nuevas; y el segundo, el manejo de lesiones ya
existentes.19
Se pueden utilizar glucocorticoides tópicos o intralesionales
como triamcinolona o clobetasol en casos leves o
cuando existen lesiones limitadas. El uso de glucocorticoides
sistémicos es la piedra angular del tratamiento en la
mayoría de los casos. Se utilizan también inmunosupresores
como terapia adyuvante (azatioprina, micofenolato de mofetilo, ciclofosfamida, ciclosporina A). Se puede inciar con
dosis altas de prednisona o daflazacort (100 a 200mg/día) y evaluar respuesta o iniciar al mismo tiempo azatioprina
(2.5 mg/kg/día), ciclofosfamida (1 a 3 mg/kg/día) o mofetil
micofenolato (1gr dos veces por día), dependiendo de la
severidad de la enfermedad. Una vez que se detiene la aparición
de nuevas lesiones se pueden ir bajando gradualmente.
El tiempo de tratamiento suele ser largo por lo que
el paciente presentará efectos secundarios y adversos tanto
de los glucocorticoides como de los inmunosupresores, 19
por ello, es necesario evaluarlo continuamente. La mortalidad
y la morbilidad de la enfermedad se asocian más a esto
que a la enfermedad en sí.19
Recientemente se ha reportado el uso de biológicos como el anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab 20, 21 o el antagonista del FNT-α etanercept.22 Sin embargo, se ha concluido que a pesar de haber encontrado buenos resultados se requieren estudios posteriores y que al no conocerse los efectos de los medicamentos a largo plazo y tener costos muy elevados, se deben utilizar únicamente en casos muy severos y que pongan en riesgo la vida del paciente. Asimismo, se han reportado casos de mejoría con inmunoglobina intravenosa (IVIG) en pacientes refractarios al tratamiento con terapia sistémica de glucocorticoides.23
Existen también tratamientos prometedores a futuro como la inmunoadsorción de autoanticuerpos con alcohol polivinílico unido a triptofano24 o plasmaféresis. El papel de los receptores de acetilcolina en los queratinocitos representa también un campo abierto a la investigación sobre nuevas opciones terapéuticas en el pénfigo, ya han demostrado que in vivo el uso de colinomiméticos previene la acantólisis.25, 26
El uso de protector solar es fundamental en estos pacientes ya que se ha comprobado que la exposición a rayos UV-B tiene efectos negativos sobre el curso clínico de la enfermedad2 y propicia recaídas.27
La última revisión de Cochrane de 2009 concluyó que
aunque existen diversos tratamientos, aún no hay información
suficiente para poder establecer un plan de manejo óptimo en cuanto a dosis y combinaciones de fármacos para
pacientes tanto con pénfigo foliáceo como con pénfigo vulgar.
A la vez, sugirió la realización de nuevas investigaciones
al respecto, enfocándose en determinar la dosis óptima
de glucocorticoides y el rol de terapia adyuvante con inmunosupresores.
28
Por otro lado, se realizó un consenso en el año 2007 a cargo del International Pemphigus Committee en donde se establecen definiciones útiles para poder llevar a cabo estudios multicéntricos controlados de calidad, para evaluar las diversas opciones terapéuticas que existen y poder reportar los resultados de una manera más objetiva. 29 Esto junto con el uso del Autoimmune bullous skin disorder intensity score (ABSIS), podría ser una manera de unificar conceptos y evaluar adecuadamente los medicamentos con un enfoque comparativo de ambos.
Conclusión
El cuadro clínico del paciente junto con los hallazgos observados
en los estudios histopatológicos, corresponden con
un pénfigo foliáceo. Se ha iniciado ya tratamiento con prednisona
a dosis de 50 a 75 mg/día. Se deberá evaluar la respuesta
del paciente a este esquema; en caso de no haber
mejoría y persistir con aparición de lesiones nuevas, se tendrá
que considerar el aumento de la dosis o agregar terapia
inmunomoduladora adyuvante con alguno de los medicamentos
ya mencionados, siempre vigilando los efectos adversos ya conocidos de los fármacos. En caso de que mejore
se debe permanecer con la misma dosis de prednisona para,
una vez que se detenga la aparición de lesiones, iniciar el
destete. Además, se dará tratamiento a las lesiones que ya
presenta con el fin de prevenir infecciones y mejorarlas.
El uso de rituximab, etanercept o IGIV podría ser una opción en caso de que la enfermedad no entre en remisión, es decir, no exista una adecuada respuesta a la terapia. Sin embargo sabemos que son tratamientos con costos muy elevados y se deben reservar para casos específicos. Debemos tener siempre en mente que el manejo debe ser enfocado en el paciente y su respuesta, hasta que logremos desarrollar guías apropiadas.
Por último, se debe recomendar al paciente no exponerse al sol, evitar medicamentos y otros factores desencadenantes de pénfigo (como el consumo de alimentos del género Allium [cebolla, ajo]), para evitar exacerbaciones y obtener mejores resultados.27
Agradecimiento
Al Dr. Balbir Bhogal por la imagen de inmunofluorescencia.