Introducción
La epidermodisplasia verruciforme es una enfermedad
rara con patrón de herencia utosómica recesivo o
por mutación de novo; descrita por primera vez en 1922 por
Lewandowsky y utz, genera especial susceptibilidad a infectarse con ciertos tipos de virus del papiloma humano
(VPH) y puede complicarse con carcinoma espinocelular.1 a 6
Es entre las genodermatosis la que constituyó el primer
modelo para el estudio de la oncogénesis viral cutánea en
el humano.3
Generalmente se manifiesta desde la niñez (61.5%) y en la adolescencia (22.5%), afecta a todas las razas y se conocen alrededor de 200 casos en la literatura médica. Según datos del Servicio de Dermatología del Hospital General de Mé xico (HGM), en 25 años de consultas de primera vez, constituyó 0.0048%, es decir 8 de 166 256 pacientes atendidos. El promedio de edad de tales pacientes fue de 27.3 años, con un rango de 15 a 62 años.1,4,5
Caso clínico
Paciente de sexo femenino de 14 años de edad de padres
sanos no consanguíneos y una hermana sana de 12 años de
edad. Originaria y residente de Unión Hidalgo, Oaxaca en
el Istmo de Tehuantepec. Estatura 1.44 m, peso 40 kg.
Datos clínicos dermatológicos
Presenta una dermatosis diseminada a región frontal, temporal
y nuca, tanto en partes cubiertas como descubiertas de
pelo: cuello, hombros, pecho, espalda, brazos y muslos. Se
observan numerosas lesiones papulares de 1 a 3 mm de diámetro,
aisladas y confluentes, la mayoría de forma lenticular,
bien limitadas, algunas ligeramente irregulares, y que dan
el aspecto de verrugas planas (fotografías 1 y 2). Las le siones
son bilaterales y tienden a la simetría; en las extremidades
son aisladas y escasas; en partes expuestas, ligeramente eritematosas;
en partes cubiertas, más hipocrómicas, dan la impresión de estar ligeramente deprimidas o atróficas; otras son nacaradas, cuando confluyen formas pequeñas; hay
placas de carácter irregular, bien limitadas, con aspecto de
pitiriasis versicolor (fotografía 3). La evolución es crónica y
asintomática.
Relata seis años de evolución. Como vive en una región cálida y húmeda, hace 3 años se pensó que sufría micosis superficial y fue tratada con itraconazol, 100 mg al día por 3 meses, y un antimicótico local. No hay antecedentes de importancia y el estudio por aparatos y sistemas no mostró datos clínicos relevantes.
Estudios de laboratorio
Se realizó biometría hemática, examen general de orina,
velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva y
pruebas de funcionamiento hepático. Todas fueron normales. Únicamente se destaca: VSG 18 mm, eosinófilos 4, linfocitos
50.
Estudio histopatológico
La biopsia se tomó del abdomen, de una lesión tipo verruga
plana: muestra epidermis con acantosis regular, en la zona superior se observan células de citoplasma abundante y
claro, con núcleos hipercromátcos y evidencia de gránulos
de queratohialina. En la dermis superficial, discretos infiltrados
linfocitarios perivascuares (fotografías 4 y 5).
Tipificación viral
Se detectó VPH11 mediante la amplificación de la región MY
del gen L1 con la técnica de PCR seguida de secuenciación,
y la homología de éste (aislado) con las secuencias de referencia,
fue de 99.7% (1997 Human Papillomavirus database, Los
Alamos National Laboratory, J. Berúmen. Huella Génica) (gráficas
1 y 2).
Discusión
En la epidermodisplasia verruciforme se da una especial
susceptibilidad a infección por VPH con tipos específicos
que de hecho son inocuos en la población normal (cuadro 1),
debido a la imposibilidad inmunológica de actuar contra el
agente infeccioso. Destacan dentro de los múltiples tipos
de VPH descritos para EV, el 5 y 8 por su potencial oncogénico,
1,2,3,7,8 aunque también son oncogénicos 14, 17 y 20.5
Con frecuencia, en las lesiones tipo verrugas planas de estos
pacientes, se aíslan los tipos 24, 25, 36, 38, 46, 47, 49. 5
El VPH11 infecta habitualmente las mucosas genital,
anal y bucal. No existen informes en la literatura en los que
se haya detectado el VPH11 en lesiones de EV. Los VPH genitales
habitualmente no infectan y no producen lesiones en
la piel, esto debido a que la región de control (LCR) que
regula la expresión de los genes virales y contiene el origen de replicación del virus, no es inducible en queratinocitos
de la piel. Sin embargo, ocasionalmente los VPH que
infectan mucosas pueden producir lesiones. Algunos virus
ge nitales, incluyendo el VPH-6, han sido encontrados en
lo calizadas en la piel del área genital,9 en carcinomas epidermoides10
o en enfermedad de Bowen extragenital11.
Asimismo, se han detectado VPH genitales en tumores
benignos y malignos de piel en individuos inmunocomprometidos.
12
En este caso llama la atención que se identificó el VPH11, que no es oncogénico, de una lesión tipo verruga plana. La EV presenta mutaciones en los genes EVER1/TMC6 o EVER2/TMC8 situados en el cromosoma 17q25, que codifica para una proteína citoplásmica situada en relación a la “calnexina“, proteína integral de membrana del retículo endoplásmico rugoso.
Se especula si este defecto lleva a las células presentadoras de antígeno (incluyendo los queratinocitos) a la incapacidad de presentar a las células de reconocimiento del sistema inmunológico, los determinantes antigénicos del VPH.
No es posible transpolar a la patogénesis de EV datos de otros modelos de oncogénesis mediados por VPH. Recientemente se ha descrito un cuadro “parecido a EV” en pacientes con inmunodeficiencia celular secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o en enfermedad de injerto contra huésped.13 Es interesante la presencia de tipos de VPH relacionados a EV en muestras de tejido de nevo sebáceo de Jaddhasson aunque se desconoce el papel patogénico preciso de tales hallazgos.14 El cáncer de piel se da como consecuencia no sólo de la infección sino también de la influencia de la radiación ultravioleta (RUV) e incluso del grado de pigmento melánico, es decir, que entre más oscuro el fototipo del sujeto enfermo, menos probable es la presencia de lesiones cancerosas.1,2,3,5,6,7 Hay una clasificación de los VPH oncogénicos y no oncogénicos descritos para EV (cuadro 2).5
En este caso, el cuadro clínico es muy florido, ya que
hay con predominio de lesiones tipo verrugas planas en
par tes expuestas y tipo pitiriasis versicolor en áreas cubiertas.
La dermatosis está diseminada a cara, cuello, tronco,
brazos, dorso de las manos y pies, y se caracteriza por neoformaciones
planas de formas irregulares y superficie opaca
de aspecto verrugoso, en tonos rojo a café.
El involucro de orofaringe o cérvix es posible pero raro.1 Hay descrito un cuadro clínico similar a EV (EV-like) que se ha asociado a diversas enfermedades que cursan con inmunodeficiencia, fenómeno que ha llevado al concepto de EV “adquirida”.2,5,6,13
En el caso que presentamos se observó en epidermis, la presencia de hiperqueratosis, queratinocitos con cambios citopáticos característicos, con células grandes de citoplasma claro y núcleo hipercromático. Como se ha señalado, en la literatura existe también evidencia de gránulos de queratohialina. 1,2,3,13
Podría practicarse microscopía electrónica ya que se encuentran las partículas virales intracelulares. En la literatura se señala que es frecuente encontrar lesiones que son de hecho queratosis seborreicas.4,15 Se debe siempre determinar el subtipo viral mediante reacción en cadena de polimerasa.6
Las complicaciones más temidas son los carcinomas epidermoides que se presentan en 30 a 60% de los pacientes con EV de 20 a 30 años de evolución; estos carcinomas predominan en áreas fotoexpuestas y tienen potencial para dar lugar a metástasis regionales o a distancia; si bien con todos los tipos hay riesgo, éste es mayor con los HPV 5 y 8.1,2,3,6,13
En el caso que nos ocupa es probable que esto no ocurra o el potencial sea mucho más bajo. Otros tumores descritos son el carcinoma basocelular y la enfermedad de Bowen así como quistes de inclusión epidérmicos en áreas fotoexpuestas. 13 En el estudio retrospectivo del HGM, destaca la presencia de malignidad en todos los casos atendidos en 25 años.4 Se ha señalado el riesgo de depresión por la presencia de lesiones diseminadas y crónicas en partes visibles.16
Es muy importante acertar en el diagnóstico diferencial, ya que puede confundirse fácilmente con pitiriasis versicolor. 1
El tratamiento no es fácil ni satisfactorio. Se recomienda
el consejo genético y la fotoprotección intensiva. Se han
utilizado la electrodesecación, criocirugía, retinoides tópicos,
ácido 5-aminolevulínico (terapia fotodinámica), 5-fluorouracilo,
podofilotoxina y cidofovir así como imiquimod
tópicos. Este último agente, cinco veces a la semana por tres
meses, e incluso para el manejo del carcinoma espinocelular.
Otro tratamiento descrito es con etretinato a 1 mg/kg e
interferón-α recombinante subcutáneo, 3 millones de unidades 3 días de la semana, lo que lleva a mejoría sostenida,
aún nueve meses después de terminado el tratamiento.2,4,6,16
La enfermedad es crónica y refractaria. Recurre cuando se le trata y siempre lo hace a partir de una respuesta parcial. Los pacientes no suelen tener especial susceptibilidad a la infección por otros virus o bacterias.1,5 Las mutaciones en algunas regiones del LCR pueden modificar la especificidad celular de los VPH. Dado que el LCR es una región muy variable, pudiera darse el caso de mutaciones o variaciones naturales en el VPH11 detectado en el presente caso.